Glykozylačná reakcia na asparagín

L-asparagín, zameniteľná aminokyselina, sa tvorí transamináciou kyseliny L-asparágovej z glutamínu enzýmom L-asparagínsyntetáza. Enzým je prítomný vo všetkých tkanivách, ale často sa nenachádza v malígnych lymfocytoch. L-asparagináza izolovaná z E. coli alebo Erwinia hydrolyzuje asparagín za vzniku kyseliny asparágovej a amoniaku. Ukázalo sa, že L-asparagináza má protinádorovú aktivitu pri akútnej lymfoidnej leukémii u detí; je súčasťou indukčnej a konsolidačnej terapie.

Mechanizmus účinku je vyčerpanie zdrojov L-asparagínu, čo vedie k inhibícii syntézy proteínov. Asparagín sa vzdáva aminoskupiny počas syntézy glycínu a pokles hladín glycínu môže prispieť k cytotoxicite..

Afinita enzýmu E. coli alebo Erwinia k asparagínu je približne 1 X 10-5 M, čo je menej ako koncentrácia 4 X 10-5 M v ľudskej plazme. Táto afinita vysvetľuje miernu selektivitu tohto enzýmu. Liečivo sa podáva v / m alebo / v; pri prvom spôsobe podania je koncentrácia na vrchole nižšia, ale vedľajšie účinky sú slabšie, vrátane účinku na imunitný systém. Čistota zeme je ďalším faktorom určujúcim účinnosť a T1 / 2 E. coli asparaginázy je 14-22 hodín. T1 / 2 výrazne klesá s tvorbou protilátok, čo je nevyhnutným faktorom v klinickej praxi. Hladina enzýmu sa zvyšuje úmerne so zvyšovaním dávky a frekvencia remisií sa zvyšuje s 6000 IU / m2 namiesto 3000 IU / m2.

Hladiny asparagínu môžu byť nedetegovateľné 1 týždeň po liečbe. Nedávno zavedená modifikácia (pridanie polyetylénglykolu) zvyšuje T1 / 2 asparaginázy až do 14 dní v dôsledku zníženia klírensu bez zmeny distribučného objemu..

Vedľajšie účinky asparaginázy sú významné. Reakcie z precitlivenosti sa vyskytujú u 40% pacientov, ktorí dostávajú iba asparaginázu, ale ich počet klesá na 20%, ak sa enzým používa v kombinácii s glukokortikosteroidmi a 6-merkaptopurínom. Precitlivenosť sa zvyčajne vyskytuje po podaní niekoľkých dávok v nasledujúcich cykloch. Reakcia sa môže obmedziť iba na urtikáriu, vyskytujú sa však aj závažné formy s laryngospazmom a niekedy aj sérová choroba. Úmrtia tvoria

asparagín

asparagínSú bežnésystematický
názovKyselina 2-amino-3-karbamoylpropánováskratkyAsn, Asn, N
AAU, AACTradičné názvyasparagínChem. vzorecHOOC-CH (NH2) -CH2-CONH2Potkan vzorecC4H8N2O3Fyzikálne vlastnostipodmienkatuhýnečistotyL, D, LDMolárna hmota132,12 g / molTepelné vlastnostiT. plav.220 monohydrát, 233 1, 182 LDChemické vlastnostipK2,02 a 8,84Rozpustnosť vo voderozpustný vo vodeRotácia [α]D+ 21 °Izoelektrický bod5,41klasifikáciaReg. CAS číslo[70-47-3]PubChem236Reg. EINECS číslo200-735-9úsmevyCHEB22653ChemSpider231Poskytuje údaje o štandardných podmienkach (25 ° C, 100 kPa), pokiaľ nie je uvedené inak.

Asparagín (anglický asparagín; akceptované skratky: Asn, Asn, N) - amid kyseliny asparágovej (kyselina 2-aminobutánamid-4-oová, Asx alebo B). Jedna z 20 najbežnejších aminokyselín prírodného pôvodu. Ich kodóny sú AAU a AAC.

obsah

príbeh

Asparagín bol izolovaný z šparglovej šťavy (anglický špargľa) v roku 1806 francúzskym chemikom Louisom-Nicola Vauclinom a asistentom Pierre Jean Robiquetom [1], čím sa stal prvou aminokyselinou získanou človekom. Asparagín je obsiahnutý vo veľkom množstve v špargli, preto dostal svoje meno. Charakteristický zápach moču niektorých ľudí po jedle špargle sa pripisuje rôznym metabolitom asparagínu [2]. O niekoľko rokov neskôr, v roku 1809, Robike [1] znovu objavil látku podobnú asparagínu v koreňoch sladkého drievka, potom Plisson v roku 1828 to potvrdil.

Štruktúra betaínu

Asparagín ľahko tvorí vnútornú soľ - betaín.

V dôsledku prítomnosti chirálneho centra sú do konštrukcie proteínov a ich zmesí zapojené dva enantioméry (S) a (R) až do zmesi s rovnakým množstvom - racemát..

Pretože bočné vetvy vo forme karboxamidovej skupiny v asparagíne môžu tvoriť vodíkové väzby s peptidovým reťazcom, zvyšky asparagínu sa často nachádzajú na začiatku a na konci peptidového reťazca, čo je charakteristické pre alfa helix aj p-listy [3]. Jeho úlohu možno označiť ako „blokovanie“ vodíkových väzieb interakciou s koncovými skupinami, ktoré by sa v iných prípadoch mohli viazať na hlavný polypeptidový reťazec. Glutamíny s ďalšou metylénovou skupinou majú veľkú konformačnú entropiu, a preto sú v tomto ohľade menej užitočné. Asparagín tiež poskytuje glykozylačné reakcie s tvorbou N-viazaných glykánov (pozri glykoproteíny).

vlastnosti

Od 19. storočia sú známe obidve formy asparagínu. L-asparagín má sladkú chuť, naopak, D-asparagín je horký. Cukor v potravinách, keď je zahrievaný [4] asparagínom, vytvára akrylamid - potenciálny karcinogén.

Byť v prírode

Asparagín nie je esenciálna aminokyselina (nevyžaduje sa v strave), čo znamená, že osoba ho dokáže syntetizovať prostredníctvom hlavných metabolických ciest. Nachádza sa vo významných množstvách v živočíšnych zdrojoch (mlieko, srvátka, mäso, hydina, vajcia, ryby, morské plody) a v rastlinných zdrojoch (špargľa, paradajka, strukoviny, orechy, semená, sója, celé zrná).

V živých bunkách je prítomná vo voľnej forme a ako súčasť proteínov. Tvorba asparagínu z kyseliny asparágovej v tele viaže toxický amoniak.

biosyntéza

Prekurzorom asparagínu je oxaloacetát. Oxaloacetát sa premieňa na aspartát enzýmom transaminázou, ktorá prenáša aminoskupinu z glutamátu na oxaloacetát, čo vedie k tvorbe a-ketoglutarátu a aspartátu. A tvorba asparagínu, AMP, glutamátu a pyrofosfátu z aspartátu, glutamínu a ATP je katalyzovaná asparagín syntetázou. V tejto reakcii ATP aktivuje aspartát, pričom tvorí formyl-P-aspartyl-AMP, a glutamín poskytuje aminoskupinu, ktorá reaguje s P-aspartyl-AMP, pričom vytvára asparagín a voľný AMP..

rozdeliť

L-asparagináza hydrolyzuje amidovú skupinu za vzniku aspartátu a amoniaku. Aspartát je glukogénna aminokyselina. Transamináza premieňa aspartát na oxaloacetát, ktorý sa potom môže použiť v cykle trikarboxylovej kyseliny alebo glukoneogenéze..

funkcie

Asparagín je potrebný na normálne fungovanie nervového systému. Hrá tiež dôležitú úlohu v syntéze amoniaku..

Fosforylácia a glykozylácia proteínu

Reverzibilná fosforylácia aminokyselinových bočných reťazcov je rozšírenou metódou na reguláciu aktivity proteínov kľúčových buniek, vrátane enzýmov a proteínov signálnej dráhy. Predpokladá sa, že asi jedna tretina všetkých eukaryotických proteínov je fosforylovaná. Fosforyláciou proteínov sa rozumie, že fosfátová skupina je pripojená prostredníctvom fosfoesterovej väzby (O-fosforylácia) k hydroxylovej skupine postranného reťazca serínového, treonínového alebo tyrozínového zvyšku, zatiaľ čo donorom fosfátu je ATP. Vo veľkej väčšine prípadov fosforylácia nastáva práve na týchto troch aminokyselinových zvyškoch. Fosforylácia sa však v prírode vyskytuje aj na zvyškoch histidínu a arginínu (N-fosforylácia), aspartátu a glutamátu (A-fosforylácia) [4]. Estery kyseliny fosforečnej, ktoré sa tvoria pri fosforylácii, sú veľmi stabilné, a preto sú na ich zničenie potrebné špeciálne enzýmy, proteínové fosfatázy. To vytvára základ pre jemnú reguláciu úrovne proteínovej fosforylácie regulovaním hladiny zodpovedajúcich proteínových kináz a proteínových fosfatáz Zavedením zvyšku kyseliny fosforečnej do proteínovej molekuly sa spravidla menia jej vlastnosti. Je to kvôli chemickej povahe fosfátovej skupiny, ktorá môže tvoriť vodíkové väzby a elektrostatické interakcie so zložkami proteínovej molekuly. Výsledkom je, že priestorová štruktúra proteínu sa môže zmeniť a v dôsledku toho jeho aktivita a schopnosť viazať sa na iné molekuly.

Glykozylácia (angl. Glykozylácia) je enzymatický proces, počas ktorého dochádza k pridávaniu zvyškov cukru k organickým molekulám. V procese glykozylácie sa tvoria glykozidy alebo, v prípade proteínov a lipidov, glykoproteíny a glykolipidy. Glykozylácia je formou kotranslačnej a posttranslačnej modifikácie proteínov. Glykozylácia má veľký význam pre štruktúru a funkcie membránových a sekretovaných proteínov, prevažná časť proteínov syntetizovaných v hrubom endoplazmatickom retikule podlieha glykozylácii. Glykozylácia je špecifický enzymatický proces. V cytoplazme a jadre sa glykozylácia uskutočňuje vo forme modifikácie O-GlcNAc. Je známych päť tried glykánov: v prípade N-viazaných glykánov je cukor pripojený k atómu dusíka bočného reťazca asparagínového alebo arginínového zvyšku; v O-naviazaných glykánoch je cukor viazaný k hydroxylovým skupinám postranných reťazcov zvyškov serínu, treonínu, tyrozínu alebo hydroxylizínu alebo k atómom kyslíka lipidov, napríklad k ceramidom; fosfoglykány obsahujú zvyšky cukru spojené fosfátom so serínom; C-viazané glykány sú zriedkavou formou glykozylácie, pri ktorej sa cukor kombinuje s atómom uhlíka bočného reťazca tryptofánu..

Dátum pridania: 2015-05-07; Pozreté: 1805; porušenie autorských práv?

Váš názor je pre nás dôležitý! Bol publikovaný materiál užitočný? Áno | žiadny

Glykozylačná reakcia na asparagín

Asparagín nie je esenciálnou aminokyselinou a môže sa syntetizovať podľa hlavných metabolických ciest v ľudskom tele..

Asparagín hrá v tele dôležitú úlohu, slúži ako surovina na výrobu kyseliny asparágovej.

Vo svojom chemickom vzorci je asparagín veľmi blízky glutamínu a líši sa od neho iba jednou skupinou –CH2.

Pokiaľ ide o chemické vlastnosti, vykazuje množstvo znakov (hnedá farba reakčného produktu s ninhydridom, existencia v kryštáloch iba vo forme hydrátov atď.).

Kyselina asparagín - kyselina 4-amid-2-aminobutándiová alebo y-amid-α-amino-jantárová).

Asparagín (Asn, Asn, N)) je monoamid kyseliny asparágovej, chemický vzorec je HOOC-CH (NH2) -CH2-CONH2. V ňom je hydroxylová skupina nahradená aminoskupinou.

V roku 1806 Louis Nicola Vauquelin a Pierre Jean Robiquet najskôr izolovali špargľu z špargle, jej prítomnosť v bielkovinách sa však dokázala neskôr (1932)..

Denná potreba nášho tela na asparagín je 6 gramov.

Fyzikálne vlastnosti

Asparagín je biela kryštalická látka, rozpustná vo vode, nerozpustná v organických rozpúšťadlách, má sladkú chuť. Teplota topenia 220 0 С (rozklad) Asparagín ľahko tvorí vnútornú soľ - betaín. Molekula asparagínu nemá intramolekulárne vodíkové väzby.

Biologická úloha

Jedným zo spôsobov, ako neutralizovať amoniak, je deaminovať amid aminokyseliny (asparagín). Tvorba asparagínu je dôležitým pomocným činidlom na viazanie amoniaku..

Tento proces je aktívny v nervovom, svalovom tkanive a obličkách..

Asparagín sa považuje za druh transformačnej formy amoniaku, pretože sa v tkanivách dostáva do obličiek krvou, kde sa podrobuje hydrolýze špecifickými enzýmami..

Prírodné pramene

Asparagín sa vyskytuje v mäse (kurča, hovädzie mäso), vajce, morské plody, ryby, sója, mlieko, srvátka, špargľa, paradajky, strukoviny, lucerna, arašidy.

Lieky proti aminokyselinám (kyselina asparágová a asparagín)

V praktickej medicíne sa používajú prípravky jednotlivých aminokyselín. Kyselina asparágová sa na klinike široko používa vo forme solí draslíka a horčíka - Panangin a Asparkam.

Kombinovaný prípravok "Panangin" obsahuje 0,158 g aspartátu draselného a 0,14 g aspartátu horečnatého.

Podobné liečivo nazývané asparkam obsahuje 0,175 g draslíka a horčíka asparagínu (predpokladá sa, že asparaginát je nosičom iónov draslíka a horčíka a prispieva k ich prenikaniu do vnútrobunkového priestoru)..

Kyselina asparágová sa aktívne podieľa na metabolizme aminokyselín a je východiskovým materiálom pre syntézu esenciálnych aminokyselín v tele.

Asparaginát zvyšuje priepustnosť bunkových membrán pre draselné a horečnaté ióny, čo zvyšuje aktivitu syntetických procesov v bunkách a uľahčuje proces sťahovania svalov..

Asparagín nie je presne aminokyselina

Asparagín je jednou z 20 najbežnejších aminokyselín v prírode. Ako viete, tieto látky sú rozdelené do dvoch skupín: vzájomne zameniteľné a nenahraditeľné. Prvý z nich, ktorý obsahuje asparagín, sa môže vyrábať v tele a druhý - nie. Musím povedať, že asparagín nie je úplne aminokyselina, je to jej derivát. Táto zlúčenina má vedecký názov Aspartic Amide.

Špargľa v optimálnej prírodnej forme a dávkovaní sa nachádza v produktoch včelárstva - napríklad peľ, materská kašička a dronové mláďa, ktoré sú súčasťou mnohých prírodných vitamínových a minerálnych komplexov Parapharm: Leveton P, Elton P, Leveton Forte, Elton Forte, Apitonus P, Osteomed, Osteo-Vit, Osteomed Forte, Eromax, Memo-Vit a Cardioton. Preto venujeme toľko pozornosti každej prírodnej látke, hovoríme o jej dôležitosti a výhodách pre zdravé telo..

Kto ako prvý syntetizoval asparagín.
Úžasný špargľa Špargľa

V roku 1806 francúzska výskumníčka Nicola Vauclin a jeho asistent Pierre Jean Robiquet izolovali aminokyselinu asparagín. Pierre Robiquet spočiatku analyzoval zloženie špargle (špargľa), ktorá sa často používa na prípravu francúzskych jedál. Nicola Vauquelin navrhla, že táto šťava môže stále obsahovať nepreskúmané látky. Výsledkom bolo potvrdenie jeho hypotézy. Po oddelení proteínov sa šťava odparila a keď začala zhustnúť, našli sa v nej dostatočne veľké zelené kryštály. Pri spaľovaní popola nezostali a po pridaní kyseliny dusičnej sa začal uvoľňovať dusík. Z nejakého dôvodu táto látka nespôsobila veľký záujem výskumníkov. Ďalší francúzsky vedec P. Dulon ocenil svoje zásluhy iba 20 rokov po objave - v roku 1826. Prišiel tiež s názvom novej zmesi a označil špargľu. A skutočnosť, že táto látka je súčasťou bielkovín, vedci objavili až po mnohých rokoch.

Úloha asparagínu v tele

Ako už bolo uvedené, asparagín sa týka esenciálnych aminokyselín, t.j. telo ho môže syntetizovať, ak je to potrebné. Pre zdravého človeka, ktorý sa nemučí rôznymi diétami a hladovaním, je táto látka, ktorú vytvára jeho telo, dosť. Možno mnohí nevedia, že úloha asparagínu v tele je významná. V prvom rade je potrebné regulovať centrálny nervový systém. Dôležitou funkciou tejto látky je prenos impulzov medzi neurónmi. Je potrebné poznamenať, že asparagín sa podieľa na syntéze ďalších aminokyselín v pečeni.

Jednou z hlavných funkcií tejto aminokyselinovej zlúčeniny je viazanie a neutralizácia toxických zlúčenín amoniaku. Táto aminokyselina plní v našom tele mnoho ďalších úloh:

  • zvyšuje účinnosť;
  • podieľa sa na syntéze imunoglobulínov;
  • zúčastňuje sa na metabolických procesoch;
  • potrebné na správne fungovanie hormonálneho systému;
  • pomáha zmierňovať únavu;
  • zúčastňuje sa na tvorbe DNA a RNA;
  • neutralizuje zlúčeniny amoniaku;
  • odstraňuje z tela zvyškové produkty chemických látok a rôznych liekov;
  • zvyšuje priepustnosť bunkových membrán pre draselné a horečnaté ióny.

Pretože táto látka má významný vplyv na produkciu hormónov, predpisuje sa mužom liečba impotencie..

Kyselina asparágová v športe

Táto látka má mnoho oblastí použitia, najčastejšie kyselinu asparágovú v športe používajú kulturisti. Pri premene na asparagín aktivuje uvoľňovanie niektorých enzýmov, najmä luteinizačného hormónu, čo je dôležité pri kulturistike. Toto je signalizačný hormón, ktorý prikazuje nášmu telu produkovať testosterón. Ako viete, testosterón je rozhodujúci pre rast svalov..

Kyselina asparágová tiež slúži ako zdroj dodatočnej sily a zvyšuje vytrvalosť v dôsledku skutočnosti, že zvyšuje priepustnosť bunkových membrán na draslík a horčík. Ďalšou dôležitou úlohou látky je dodávka energie do mozgu. Túto vlastnosť ocenia športovci tých typov, kde je potrebná dobrá koordinácia a presnosť. Naplnenie nedostatku asparagínu v tele pomôže vitamínovému komplexu Leveton Forte. Jeho dôležitá zložka - dronové mláďa obsahuje všetky aminokyseliny potrebné pre športovca, vrátane asparagínu.

Nedostatok asparagínu

Pri nedostatku tejto látky sa môžu vyvinúť určité patológie. Nedostatok asparagínu vedie k nasledujúcim príznakom:

  • znížená imunita;
  • mentálne poruchy;
  • poškodenie pamäte;
  • bolesť svalov;
  • znížený výkon.

Poškodenie asparagínu v prípade predávkovania

Nadbytok, ako aj nedostatok tejto aminokyseliny, nemá najlepší vplyv na ľudské zdravie. Poškodenie asparagínu sa začína objavovať s nadbytkom tejto zlúčeniny v dôsledku predávkovania. V takom prípade sa môžu objaviť nasledujúce príznaky:

  • zrážanie krvi;
  • zvýšená podráždenosť;
  • agresie;
  • poruchy spánku;
  • bolesť hlavy.

Je potrebné poznamenať, že poškodenie nadbytkom asparagínu je možné iba pri použití liekov obsahujúcich túto zlúčeninu. Pripomeňme, že tak ako iné aminokyseliny, aj táto látka vo forme potravinových prísad a farmaceutík nie je úplne neškodná a má kontraindikácie. Patria sem zvýšená hladina androgénov, poruchy endokrinného systému a vek menej ako 20 rokov. Ženy sa neodporúčajú používať túto látku kvôli účinku na produkciu hormónov..

Špargľa: bohaté na aminokyseliny

Väčšina výrobkov obsahuje asparagín, ale niektoré majú veľa. Mnoho tejto aminokyseliny v živočíšnych produktoch:

Rastlinné potraviny bohaté na asparagín:

  • špargľa;
  • zrná pšenice a sóje;
  • lucerna;
  • arašidy;
  • Semirenko jablká;
  • citrusové ovocie (pomaranč, citrón, grapefruit);
  • zemiaky;
  • paradajky.

Potreba tejto látky pre dospelého nie je vyššia ako 3 gramy, ale tento objem by sa mal rozdeliť 2-3 krát. Naraz musíte piť najviac 1,5 gramu. V niektorých situáciách potrebuje telo viac asparagínu, napríklad pri určitých chorobách alebo iných stresových situáciách, ako napríklad:

  • choroby nervového systému;
  • ochorenie mozgu;
  • poškodenie pamäte;
  • znížený výkon;
  • niektoré očné choroby (krátkozrakosť);
  • ochorenie srdca.

Potreba asparagínu v tele klesá v nasledujúcich prípadoch:

  • vysoký krvný tlak;
  • ateroskleróza;
  • choroby spojené so zvýšenými hladinami mužských pohlavných hormónov;

Táto aminokyselina je v tele úplne absorbovaná. Jeho mínus je, že je návykový. Výsledkom je, že jedlo bez pridania asparagínu je bez chuti..

Na záver by som chcel ešte raz pripomenúť, že u ľudí, ktorí sa nezúčastňujú na vzpieraní a kulturistike, nie je potrebný ďalší príjem asparagínu a môže byť dokonca škodlivý..

Kyselina asparágová: štruktúrny vzorec, funkcie, syntéza

Kyselina asparágová, inak aspartát, sa spolu s veľkým bratom kyselina glutámová (glutamát) označuje ako dikarboxylové aminokyseliny, t.j. zlúčeniny, ktoré majú dve kyslé zvyšky COOH. Dôležitosť týchto zlúčenín je taká, že spolu s amidmi tvoria polovicu celkového amínového dusíka tkanív av nervovom systéme tvoria 70% všetkých aminokyselín. Prečítajte si článok až do konca a zistíte, aký význam má kyselina asparágová a asparagín pre ľudské telo. S vami Galina Baturo a kyselina asparágová.

Kyselina asparágová: štruktúrny vzorec

Kyselina asparágová (aspartát) má 2 optické izoméry, ktoré sa bežne nazývajú L-aspartát a D-aspartát. Prírodná bielkovinová aminokyselina patrí k L - izomérom, D - izomér sa nachádza v ľudskom tele vo voľnej forme, ale plní svoje špecifické funkcie a nie je súčasťou proteínu. Ďalej budeme hovoriť o kyseline L-asparágovej a jej derivátoch asparágovej.
Kyselina asparágová je súčasťou takmer všetkých telesných bielkovín. Pretože atómy vodíka na kyslých chvostoch sú veľmi mobilné, poskytujú vodíkové väzby, ktoré tvoria sekundárnu a terciárnu štruktúru proteínových molekúl, a stabilizujú ich vo vodnom prostredí. Vďaka prítomnosti dvoch kyslých chvostov patrí k kyslým aminokyselinám. Kyslé zvyšky dávajú aminokyselinovým hydrofilným vlastnostiam, t.j. je vysoko rozpustný vo vode. Záleží na tom všetky enzymatické reakcie sa vyskytujú vo vodnom prostredí a kyselina asparágová je veľmi aktívnym účastníkom v biochemickom dopravníku.

Kyselina asparágová je prítomná v krvnej plazme v relatívne malom množstve, iba 0,01 - 0,7 mg na 100 ml. krvnej plazmy. Prítomnosť asparagínu v krvnej plazme si zaslúži pozornosť, jeho obsah je 0,6 - 1,4 mg / 100 ml. krvná plazma t.j. takmer stokrát viac. Kyselina asparágová je prevládajúcou aminokyselinovou zložkou živočíšnych tkanív. Ale s močom vo voľnom stave sa takmer neodstráni.

Asparagín: štruktúrny vzorec

Asparagín je amid kyseliny asparágovej, t.j. na druhom kyslom konci je atóm vodíka nahradený druhou amínovou skupinou. Ukazuje sa, ako to bolo, druhá hlava, orezaná k chvostu. Nikoho neprekvapíte vo svete chemických zlúčenín..

Našťastie kyselina asparágová a asparagín sú vzájomne zameniteľné aminokyseliny, t.j. samotné telo ich syntetizuje vo svojej biochemickej továrni zo zlúčenín - prekurzorov, ktoré sú vždy bohaté. Asparagín je rozšírená zlúčenina. Akumuluje sa vo významných koncentráciách v niektorých druhoch vyšších rastlín a nachádza sa tiež vo voľnom stave v živočíšnych tkanivách..

Kyselina asparágová a asparagín sú glukogénne zlúčeniny. V procese biosyntézy sa premieňajú na oxal acetát, ktorý buď horí s tvorbou energie v Krebsovom cykle, alebo ide o syntézu glykogénu, ktorý je zásobou glukózy v tele, a ak je to potrebné, premieňa sa na glukózu..

Funkcie kyseliny asparágovej

  1. Štrukturálne - je súčasťou takmer všetkých proteínov
  2. Účasť na biosyntéze
  3. energie
  4. Je sklad amínových skupín
  5. Podieľa sa na likvidácii amoniaku
  6. doprava
  7. Je neurotransmiter
  8. Imunitná aktivita

Syntéza kyseliny asparágovej a enzýmu AST

Syntéza kyseliny asparágovej je v tele nepretržite. Napriek tomu, pretože je to spolu s kyselinou glutámovou ako sklad amínových skupín NH2. Aminokyseliny sa premieňajú na seba pri transaminačných reakciách. Keď aminokyseliny vstupujú do tela, transferázové enzýmy nasekajú amínové hlavy a zasadia ich - nie, nie na vkladoch - ale syntetizáciou glutamátu a asparaginátu. Aktívnym účastníkom transaminačnej reakcie je pyridoxalfosfát alebo vitamín B6. Prináša enzýmu transferázu pôsobením na amínovú hlavu z glutamátu a jeho prevodom na oxalacetát, z ktorého sa stáva kyselina asparágová. Oxalacetát je produktom premeny glukózy v Krebsovom cykle, môže sa zmeniť na glukózu samotnú a môže sa stať zdrojom kyseliny asparágovej..

Enzým AspartateAminoTransferase, inými slovami, AST (AcAT) má cytoplazmatické aj mitochondriálne formy. Najväčšie množstvo sa nachádza v bunkách srdcového svalu (myokard) a pečeni (hepatocyty), vo významných množstvách sa nachádza v kostrovom svale. Jeho krvný obsah je veľmi nízky, t.j. tento enzým je orgánovo špecifický. Je zrejmé, že maximálna hladina enzýmu je v kontraktilných bunkách, ktoré vykonávajú mechanickú prácu (kardiocyty, myocyty), t.j. kde sa uvoľňuje veľa amínového dusíka. Pečeňové bunky tiež vykonávajú špecifickú prácu pri použití nadbytku amínového dusíka syntézou neškodnej močoviny zo škodlivého amoniaku. Na všetky tieto účely sa vyžaduje kyselina asparágová..

Ak sa počas ochorenia (srdcový infarkt, hepatitída, trauma) zničia bunky srdca, pečene alebo kostry, enzým AST vstúpi do krvného obehu a jeho obsah sa výrazne zvyšuje. Zvýšenie AST má diagnostickú hodnotu a naznačuje proces sprevádzaný deštrukciou buniek vnútorných orgánov, predovšetkým srdcového svalu, pečene, pankreasu, kostrového svalu s rozsiahlymi zraneniami..

Syntéza asparagínu

Kyselina asparágová je zdrojom asparagínu, ktorý získava ďalšiu amínovú skupinu, NH2. Zdalo by sa to jednoduchšie: vezmite amoniak, ktorý je vždy plný a ktorý sa musí jednoducho neutralizovať, pripojiť ho na kyselinu asparágovú - a tu je, asparagín.

Takáto reakcia existuje. Vyskytuje sa za účasti ATP pôsobením enzýmu amoniak-závislá asparagín syntáza v mnohých baktériách. Pokiaľ ide o ľudí, názory luminárov sa líšia: niektorí veria, že táto reakcia nie je charakteristická pre vyššie zvieratá, zatiaľ čo iní tvrdia opak. Jedna vec je istá: priama syntéza asparagínu z kyseliny asparágovej a amoniaku u ľudí nevedie. U ľudí ďalšia reakcia prebieha prevažne: pozri nižšie.

Glutamín pôsobí ako donor amínovej skupiny pre syntézu asparagínu v ľudských bunkách. Za účasti enzýmu glutamín-dependentnej asparagínovej syntetázy dáva jednej amínovej hlave kyselinu asparágovú a sám sa stáva kyselinou glutámovou. Reakcia prebieha za účasti ATP, z ktorého sú štiepené dva zvyšky kyseliny fosforečnej, zatiaľ čo ATP je konvertovaný na AMP. Syntéza asparagínu je energeticky náročný proces, ktorý vyžaduje chemickú energiu uloženú vo väzbách fosforu ATP..

Funkcie kyseliny asparágovej: syntéza

Kyselina asparágová je progenitorom mnohých dôležitých zlúčenín. Je nevyhnutná pre syntézu ďalšej dikarboxylovej kyseliny - glutamátu (glutamátu), z nej sa vytvára asparagín, na jeho základe sa budujú pyrimidínové nukleotidy, uvoľňuje atóm dusíka na tvorbu purínových nukleotidov, je nevyhnutná pre syntézu močoviny pri likvidácii škodlivého amoniaku v pečeni a vytvára sa aminokyselina arginín. Kyselina asparágová je v mozgu zdrojom kyseliny N-acetyl asparágovej, látky potrebnej na syntézu myelínu, izolátora nervových vlákien. Oxalacetát sa tvorí z kyseliny asparágovej, ktorá následne spúšťa Krebsov energetický cyklus. Oxalacetát je tiež zdrojom glukózy, ktorá dodáva telu energiu. Za účasti kyseliny asparágovej sa vytvorí AMP (AdenazineMonoPhosphoric acid), ktorý je prekurzorom energetickej molekuly ATP (AdenazineTriPhosphoric acid) vytvorenej v Krebsovom cykle. Kyselina asparágová tak kombinuje plastový a energetický metabolizmus, ako aj výmenu aminokyselín, nukleotidov a uhľohydrátov..

  1. Kyselina asparágová je zdrojom asparagínu. Syntéza z amoniaku s účasťou enzýmu Syntetáza závislá od amoniaku a glutamínu za účasti enzýmu Syntetáza závislá od glutamínu asparagínu.
  2. Kyselina asparágová je prekurzorom inej dikarboxylovej aminokyseliny - glutámu (glutamátu).

V tele sa amínové skupiny neustále prenášajú z aspartátu na glutamát a naopak. Prenos sa uskutočňuje cez dobre známy oxalacetát za účasti enzýmu transferázy (AST) a pyridoxalfosfátu (vitamín B6)..

3. Kyselina asparágová je zdrojom na konštrukciu pyrimidínových nukleotidov, ktoré sú potrebné na aktualizáciu informačnej matrice bunky DNA a prenos informácií počas syntézy proteínov prostredníctvom RNA. Syntéza sa uskutočňuje prostredníctvom komplexného reťazca reakcií, v ktorých je karbamylfosfát zapojený v počiatočnej fáze (to isté ako pri syntéze močoviny počas neutralizácie amoniaku). Medziproduktová zlúčenina je kyselina orotová, ktorá je stavebným materiálom pre syntézu pyrimidínov

4. Kyselina asparágová uvoľňuje atóm dusíka, aby vytvorila purínové nukleotidy, ktoré sú tiež súčasťou informačnej matrice buniek DNA a podieľajú sa na syntéze RNA proteínu. Zistilo sa, že kyselina asparágová je zdrojom atómu dusíka N1 purínových nukleotidov.

5. Syntéza AMP - kyselina adenozínmonofosforečná. AMP je prekurzor kyseliny ADP - adenozín-difosforečnej, z ktorej sa ATP - adenozíntrifosforečná kyselina vytvára pridaním fosforového chvosta, ktorý poskytuje bunke chemickú energiu uloženú vo väzbách fosforu. Kyselina Inosín (IMP) slúži ako blank pre AMP. Kyselina asparágová uvoľňuje amínovú skupinu NH2. GTP (kyselina guanidíntrikosforečná) dodáva energiu pre reakciu. Na syntézu sú potrebné aj ióny horčíka..

6. V mozgu je kyselina asparágová zdrojom syntézy kyseliny N-acetyl asparágovej. Táto látka sa tvorí v mitochondriách neurónov z kyseliny asparágovej a AcetylCoA. Reakcia prebieha za účasti enzýmu aspartát-N-acetyltransferázy (ANAT). Z mitochondrií N-acetyl-aspartát vstupuje do oligodendrocytov a astrocytov - do nervových buniek glia alebo do pomocných buniek, ktoré vyživujú a podporujú nervové bunky. N-acetyl aspartát je prekurzorom iného dôležitého neurotransmitera, N-acetyl aspartyl glutamátu. N-acetyl-aspartát tiež reguluje osmotický tlak v mozgu, podieľa sa na syntéze myelínu, látky, ktorá tvorí elektricky izolujúcu membránu procesov nervových buniek..

Funkcie kyseliny asparágovej: energia

Kyselina asparágová je pre telo zdrojom energie, a to bez dôvodu, že sa nachádza v najväčšom množstve v bunkách, ktoré vykonávajú prácu: v kardiocytoch (srdcové bunky), hepatocytoch (pečeňové bunky), myocytoch (svalové bunky). S účasťou enzýmu AST a pyridoxalfosfátu (vitamín B6) dáva kyselina asparágová amínovú kyselinu glutámovú a premení sa na oxalacetát - látku, ktorá začína Krebsov energetický cyklus. Kaskáda biochemických transformácií prispieva k ukladaniu biochemickej energie vo fosforových väzbách molekúl ATP..

Ak je to potrebné, oxalacetát sa môže stať zdrojom produkcie glukózy - molekuly, ktorá dodáva energiu svalom a nervovým tkanivám. Aspartát je glukogénna aminokyselina. Vďaka svojmu prebytku ju pečeň rýchlo spracúva na glykogén, a to nie je najsmutnejšie riešenie. Glukóza je zdrojom tuku. Tuk tiež dodáva energiu a oveľa viac, ale je ťažšie ju extrahovať.

A to nie je všetko. Kyselina asparágová sa vzdáva svojho dusíka, aby vytvorila purínové nukleotidy: adenín a guanín. Adenín je základom molekuly, v ktorej je uložená chemická energia - ATP - kyselina adenozíntrifosforečná.

Kyselina asparágová sa tiež podieľa na syntéze AMP (kyselina adenozínmonofosforečná) - je to predlisok, ku ktorému sú pripojené dva ďalšie zvyšky fosforu, aby sa vytvoril ATP - vysokoenergetická molekula, v ktorej väzby fosforu ukladajú chemickú energiu.

Kyselina asparágová - látka, ktorá dodáva energiu biochemickému dopravníku.

Funkcie kyseliny asparágovej: transaminácia

Aminový dusík takmer všetkých aminokyselín (s výnimkou lyzínu, treonínu a prolínu) je prostredníctvom aminotransferázových enzýmov prevedený na glutamát. Aminový dusík týchto troch aminokyselín tiež končí ako súčasť kyseliny glutámovej, ale komplexnejšie. Rovnako je to ukladanie amínového dusíka v tele. K akumulácii amínového dusíka vo forme kyseliny glutámovej dochádza v cytozole buniek. Potom špecifické translokačné enzýmy prenášajú glutamát na mitochondrie, kde je aktívny špecifický AST. AST premieňa glutamát znova na a-ketoglutarát a znova vstupuje do transaminačnej reakcie, pričom prijíma amínové hlavy rôznych aminokyselín a opäť premieňa na glutamát..

Aspartát (kyselina asparágová) tvorený v mitochondriách v trans aminačných reakciách medzi oxalacetátom a glutamátom sa môže transportovať do cytosolu bunky, kde prenáša amínovú skupinu NH3 do močovinového cyklu a vytvára aminokyselinu arginín. Táto reakcia, zložka Aspartate-Arginino-Sukcinátu Shunt, poskytuje spojenie medzi spôsobmi, akými sa používajú aminoskupiny a uhlíkový skelet aminokyselín. Využitie aminoskupín pri syntéze neškodnej močoviny sa vyskytuje v bunkách pečene av menšej miere v obličkách..

Transaminačné reakcie sú počiatočné štádium rozkladu aminokyselín v tele. Výsledkom je, že amínový dusík sa prenáša cez kyselinu asparágovú na kyselinu glutámovú a uhlíková kostra buď horí v Krebsovom cykle za vzniku energie, alebo ide o syntézu glukózových a ketónových teliesok. Kyselina asparágová sprostredkuje prenos amínového dusíka do skladu, ktorým je kyselina glutámová. Iba kyselina glutámová v ľudských tkanivách môže podliehať priamej oxidačnej deaminácii. Všetky ostatné aminokyseliny prechádzajú nepriamou deamináciou s prenosom amínových skupín NH3 spočiatku na kyselinu glutámovú a druhým stupňom je deaminácia glutamátu..

Vo svalovom tkanive s intenzívnou fyzickou aktivitou je ďalšou nepriamou cestou deaminácie s priamou účasťou funkcií kyseliny asparágovej. Východisková cesta je rovnaká ako pri konvenčnej nepriamej deaminácii, keď sú amínové skupiny takmer všetkých aminokyselín zostavené pre glutamát. Potom sa prevedú z glutamátu na aspartát (kyselina asparágová), potom sa hlavica amínu z aspartátu prevedie na kyselinu inozínovú (IMP), čo vedie k AMP. Aspartát, ktorý stratil svoju amínovú hlavu, sa zmení na fumarát. Ďalej sa fumarát v Krebsovom cykle premení na malát a druhý na oxalacetát, ktorý zachytáva amínovú hlavu glutamátom, aby sa zmenil na aspartát. To zaisťuje činnosť dopravníka na prenos amínového dusíka z celého súboru aminokyselín na IMP. AMP prechádza hydrolytickou deamináciou, to znamená, že enzým AMP-deamináza sa uhryzne z amínovej hlavy AMP a získa sa IMP, ktorý je opäť pripravený pracovať na dopravníku a voľný amoniak NH3.

Predložená schéma odráža postupnosť reakcií nepriamej oxidačnej deaminácie vo svalovom tkanive počas intenzívnej fyzickej námahy.

Pri intenzívnej svalovej práci sa pri použití tejto deaminačnej dráhy glukóza využíva súčasne s tvorbou kyseliny mliečnej (laktátu), čo vedie k okysleniu vnútorného prostredia bunky, čo je nežiaduce. Uvoľnený amoniak má zásaditú reakciu a neutralizuje nadbytok kyslosti..

Existujú 4 fázy procesu:

  1. Amination-ketoglutarátová transaminácia, tvorba glutamátu
  2. Transaminácia glutamátu oxalacetátom (enzým AST), tvorba aspartátu
  3. Reakcia prenosu aminoskupiny z aspartátu na kyselinu inozínovú (IMP, Inosine Mono Fhosphate), tvorba AMP (Adenosine Mono Phosphate) a fumarate
  4. Hydrolytická deaminácia AMP s uvoľňovaním amoniaku NH3.

Chemické reakcie prvých dvoch stupňov boli uvedené vyššie.

Tretím stupňom je reakcia prenosu aminoskupiny z aspartátu na kyselinu inozínovú v dvoch stupňoch. V prvej fáze sa pod vplyvom enzýmu AdenyloSuccanSynthetase spojí kyselina asparágová s IMP, čím sa vytvorí adenylosukcinát. Tento proces zahŕňa výdavky na energiu, ktorú GTP (guanozíntrifosfát) uvoľňuje, zatiaľ čo zvyšok kyseliny fosforečnej sa štiepi a GTP sa konvertuje na GDF (guanozín di-fosfát). Potom enzým AdenyloSuccinate Lyase štiepi AdenoSuccinate na AMP (Adenosine MonoPhosphate) a Fumaric acid (Fumarate)..

Kyselina fumárová sa posiela na syntézu oxalacetátu, ktorý sa zmení na kyselinu asparágovú, pričom si amínovú hlavu požičiava od glutamátu. Týmto sa uzavrie dopravník na prepravu amínového dusíka. Odpad je minimálny. Všetky (alebo takmer všetky) sa vracajú do biochemického cyklu.

Vo štvrtom kroku výsledný adenozínmonofosfát stráca amínovú hlavu a opäť sa zmení na monosforečnan Inosín (IMP), ktorý znova ide na zachytenie amínovej hlavy z aspartátu..

Likvidácia amoniaku

Pri potravinách bohatých na proteíny sa nachádza viac aminokyselín, ako je potrebné na syntézu proteínov. Prebytok sa posiela do sekačky, ktorá je v pečeni. Enzýmy rozsekávajú amínové hlavy, kostry sa odosielajú na spracovanie do cyklu glukoneogenézy, ale amínová hlava začína žiť život zombie a stáva sa jedom z amoniakálnych buniek. Rovnaká vášeň sa vyskytuje pri intenzívnej svalovej práci. Práca je energia, energia potrebuje glukózu na získanie glukózy.... Dobre, chápete to. Putovanie aminokyselinových hláv vo forme amoniaku, ktoré sú nebezpečné, nie menej ako báječné vlkodlaky, sa musí neutralizovať. Kyselina asparágová je jedným z účastníkov tejto hrdinskej ságy..

V pečeni dochádza k magickému pôsobeniu, kde sa vytvorený amoniak neutralizuje kaskádou reakcií, na ktorých sa priamo zúčastňuje kyselina asparágová. Podieľa sa na syntéze arginínu, ktorá je potrebná na neutralizáciu amoniaku a syntézu močoviny. Aminová skupina kyseliny asparágovej prechádza na arginín. Podrobnosti nájdete tu: Arginín: štruktúrny vzorec a biosyntéza. To všetko mágia končí tvorbou nezávadnej močoviny, ktorá sa vylučuje obličkami. Polovica uvoľňujúceho dusíka pri biochemických transformáciách aminokyselín netvorí amoniak, ale je okamžite zachytená kyselinou asparágovou a podieľa sa na syntéze močoviny..

Kyselina asparágová spolu s kyselinou glutámovou sa viažu, prepravujú a využívajú biologicky aktívny dusík. V skutočnosti všetok dusík zapojený do metabolizmu prechádza týmito dvoma aminokyselinami. Kyselina asparágová pomáha udržiavať rovnováhu dusíka v tele..

S vami bola Galina Baturo a kyselina asparágová. Zdieľajte informácie v sociálnej sieti. siete, zanechať komentáre.

Diagnostika SENS. Biomarkery proteínovej glykácie

Rozvoj spoľahlivej diagnostiky starnutia nie je možný. Nezdá sa byť rozumné očakávať smrť osoby alebo začiatok smrteľnej choroby, aby sme to pochopili: spomalili sme proces starnutia alebo nie pomocou tejto alebo tej terapie. Musíme okamžite vidieť objektívny obraz spôsobený našimi zásahmi proti starnutiu.

V klinickej praxi zatiaľ neexistuje „veľká diagnóza starnutia“. To znamená, že pacient a ošetrujúci lekár nemôžu zistiť zmeny súvisiace s vekom na molekulárnej úrovni predchádzajúcej chorobám. Chceme túto medzeru zaplniť predovšetkým opisom všetkých hlavných ukazovateľov zmien súvisiacich s vekom a dostupnej technologickej úrovne na ich meranie..

Budeme pokračovať v prezentácii koncepcie SENS-diagnostiky starnutia, založenej na skutočnosti, že program SENS (dosiahnutie zanedbateľného starnutia inžinierskymi metódami) dnes najpodrobnejšie popisuje prístupy na zvýšenie životnosti človeka..

Mnohí už počuli o proteínovej glykozylácii, koncových výrobkoch glykácie (CNG, AGE) ao poškodení tela. Malo by sa však poznamenať, že pridanie cukrov do iných molekúl nie je zďaleka patológia. Glykozylácia samotná je veľmi častým a dôležitým fyziologickým procesom v živých organizmoch. Významná časť všetkých proteínov syntetizovaných v bunkách podlieha enzymatickej glykozylácii, ktorá je nevyhnutná pre ich normálne fungovanie..

V zásade sa na glykozylácii podieľajú dva glykány (uhľohydrátová časť väziva: N-glykány (spojené s amidovou skupinou asparagínu) a O-glykány (spojené s hydroxylovou skupinou serínu alebo treonínu). Z dôvodu starnutia sa viac zaujímame o N-glykány. Je opísané, že so starnutím sa mení spektrum cukrových reťazcov, ktoré sa počas N-glykozylácie viažu na imunitné proteíny. A takáto zmena hrá kľúčovú úlohu pri zvyšovaní celkového zápalu v tele súvisiaceho s vekom. Hladina glykozylovaných IgG protilátok teda môže predpovedať biologický vek človeka ešte presnejšie ako dĺžka telomérov [1]..

Okrem toho sa ďalšie dva glykány, NGA2F a N2AF, ukázali ako sľubné biomarkery starnutia. V rámci európskeho výskumného programu MARK - AGE v oblasti starnúcich biomarkerov, ktorý sa skončil v roku 2013, bol vyvinutý test GlycoAgeTest na určenie biologického veku osoby. Je založená na pomere počtu glykánov NGA2F (stúpajúcich s vekom) a N2AF (hladina ktorých klesá s vekom). Ďalším potenciálnym biomarkerom starnutia a chorôb súvisiacich s vekom (kardiovaskulárne a cukrovka) opísaných v štúdii MARK - AGE bol glykoproteínový klastín, ktorý sa podieľa na stabilizácii proteínových štruktúr [2]..

Teraz sa zaoberáme patologickou časťou tohto fenoménu. Okrem enzýmu glykozylácie regulovanej organizmom existuje aj neenzymatická forma tohto procesu, tzv. Maillardova reakcia, ktorej výsledkom je výskyt rôznych glykačných produktov v tele. Je potrebné poznamenať, že proces neenzymatickej glykozylácie nie je prakticky regulovaný. Aj keď existuje možnosť „obmedzovania“ glykozylácie transgláciou, pri ktorej sa konzumuje glutatión, polyamíny, tioly, voľné aminokyseliny, napríklad taurín, lyzín. A tiež inaktiváciou metylglyoxalu glyoxalázovým systémom: glyoxaláza I premieňa metylglyoxal a redukovaný glutatión na laktoylglutatión, ktorý sa potom metabolizuje na D-laktát glyoxalázou II..

Medzi glykačné produkty sa rozlišujú skoré (produkty Amadori) a neskoré (alebo konečné) produkty glykácie. Neenzymatická glykozylácia sa vyskytuje v niekoľkých štádiách. Tento proces začína skutočnosťou, že glukóza a ďalšie jednoduché cukry sa kombinujú s aminoskupinou a spúšťajú reťaz ďalších reakcií. Na začiatku, počas reakcie medzi aldehydovou skupinou cukrov a aminoskupinou, sa vytvorí nestabilná aldimínová skupina (Schiffova báza), ktorá sa môže zmeniť na množstvo ďalších stabilnejších zlúčenín, skorých glykozylačných produktov, tzv. Produkty Amadori. Jedným z prvých produktov pridávania glukózy k bielkovinám je Ne - fruktozyl - lyzín, ktorý sa rozkladá a následne vytvára rôzne konečné produkty glykácie (CNG). Hydroimidazolóny, deriváty arginínových zvyškov modifikovaných glyoxalom, metylglyoxalom a 3-deoxyglukozónom (3-DG), sa vyrábajú v najväčších množstvách ako CNG. Ďalšími dobre preštudovanými CNG sú N5 - karboxymetyl - lyzín (CML) a N5 - karboxymetyl - lyzín (CEL), ako aj glukózapán a pentosidín, ktoré sú charakteristické pre zosieťovanie proteínov [3]. Jedným z najjednoduchšie definovateľných typov CNG je pentosidín, ktorý sa hromadí napríklad v šľachách veľkých svalov osoby (tj pri spomalení fluktuácie kolagénu) od 20 rokov a jej koncentrácia sa s vekom zvyšuje lineárne..

Až donedávna sa verilo, že glukóza je hlavnou látkou na tvorbu CNG. Presné stanovenie rôznych rýchlostí intra- a extracelulárnej tvorby CNG však ukázalo, že to tak nie je. Cukry, ako fruktóza, glukóza-6-fosfát a glyceraldehyd-3-fosfát, majú vyššiu rýchlosť tvorby intracelulárneho CNG. Bol opísaný negatívny účinok glyceraldehydu na molekulu hlavného kontraktilného a cytoskeletálneho proteínového aktínu, čo vedie k tvorbe priečnych väzieb pentozidínu a bityrozínu a k strate funkčnej schopnosti aktínu [4]..


Zosieťovanie kolagénových molekúl s glukózou.

Neenzymatická glykozylácia a CNG sa teraz považujú za úzko spojené s celým radom ochorení závislých od veku, ako je cukrovka, reumatoidná artritída, ateroskleróza, Parkinsonova a Alzheimerova choroba, amyotropická laterálna skleróza, katarakta a rakovina [5]. Proteíny podrobené glykácii v Maillardovej reakcii sa stávajú aphisiologicky zosieťované, pričom strácajú svoje vlastnosti. To predstavuje obzvlášť veľký problém pre proteíny s dlhou životnosťou (napríklad podľa mnohých štúdií majú molekuly kolagénu kože polčas rozpadu 15 rokov a chrupavky viac ako 100 rokov), ktoré tvoria významnú časť všetkých proteínov v tele - asi jednu tretinu. Výsledné ďalšie zosieťovanie medzi molekulami porušuje funkcie týchto proteínov, čo vedie k strate elasticity tkaniva a často sa pozoruje so starnutím a patológiami. Glykácia tiež spôsobuje, že už pomaly obnovený kolagénový proteín sa stáva ešte dlhšou životnosťou - po glykácii získa rezistenciu voči fyziologickému pôsobeniu endogénnych kolagenáz, ktoré poskytujú obnovu tkaniva..


Obrázok (a) ukazuje schému kolagénových vlákien a tvorbu glukózy, ktorá kovalentne viaže bočné reťazce lyzínu a arginínu. (b) Je uvedená chemická štruktúra glukozopánu, ktorá zosieťuje lyzín (modrý) s arginínom (červený). c) Je ukázaný molekulárny model glukozopánu..

Je opísaná účasť ß-FGF glykovaného rastového faktora fibroblastov na tvorbe fibrózy. Glykácia sekvencie arg-gly-asp proteínu fibronektínu vedie k narušeniu vaskulárnej regeneračnej schopnosti a progresii vaskulárnych patológií. CNG sa hromadia v šošovkách a sietnici s vekom. Kryštalíny, hlavné štrukturálne proteíny šošovky oka, sú citlivé na glykáciu a zosieťovanie. Glykácia proteínov šošoviek vedie k katarakte. Glykovaný hemoglobín, ktorý sa používa na stanovenie priemernej hladiny glykémie za posledné 3 mesiace, stráca schopnosť prenášať kyslík do tkanív, čo negatívne ovplyvňuje mnoho chemických procesov..

Je tiež známe, že proteínová glykácia a tvorba CNG sú sprevádzané zvýšením aktivity voľných radikálov a peroxidáciou lipidov, čo prispieva k rozvoju chorôb súvisiacich s vekom. Je to spôsobené skutočnosťou, že v procese proteínovej glykácie sa začínajú procesy autooxidácie cukru sprevádzané zvýšenou produkciou reaktívnych kyslíkových druhov (ROS). Okrem toho väzba CNG na receptor CNG (RAGE) tiež vedie k tvorbe reaktívneho ROS a následnej aktivácii transkripčného faktora NF-kB citlivého na oxidačný stres spojeného so zápalom a aterogenézou..

Aktivácia NF-kB naopak zvyšuje expresiu RAGE, čím sa vytvára cyklus pozitívnej spätnej väzby, ktorý zvyšuje produkciu zápalových promótorov. Interakcia CNG-RAGE navyše aktivuje NADPH oxidázu (komplex enzýmov, ktoré produkujú superoxid), čo zvyšuje vnútrobunkový oxidačný stres. A zvýšenie oxidačného stresu NADPH oxidázou v reakcii na interakciu AGE-RAGE zase aktivuje NF-KB. A tu môžeme pozorovať niekoľko „začarovaných kruhov“ - cyklov s pozitívnou spätnou väzbou.

K tomuto procesu tiež prispieva glykácia proteínov respiračného reťazca mitochondrií: narušenie dýchacieho reťazca slúži ako konštantný zdroj superoxidových radikálov. Tvorba mitochondrií a ďalších štruktúr pod vplyvom glykácie nerozložiteľných CNG môže byť zodpovedná za implementáciu takého javu, ako je „metabolická pamäť“. U pacientov s cukrovkou 2. typu už prísna kontrola glykémie nebráni rozvoju komplikácií spojených s kardiovaskulárnym ochorením. Predpokladá sa, že nezmazateľné CNG hrajú v tomto fenoméne hlavnú úlohu [6]..

Pri glykácii dochádza tiež k zvýšeniu zápalových procesov. Počas glykozylácie kolagénu sa teda konečné produkty tohto procesu hromadí v extravaskulárnej matrici, ktorú telo vníma ako cudzie. Z tohto dôvodu vznikne imunitná reakcia, počas ktorej imunitné bunky - makrofágy - zvýšia sekréciu prozápalových cytokínov (TNF-a, interleukín-6 atď.), O ktorých je známe, že majú negatívny vplyv na inzulínovú rezistenciu a aterogenézu [7]..

Okrem toho „zosieťované“ proteíny menia štruktúru (nanotopografiu) a zvyšujú rigiditu extracelulárnej matrice a prostredníctvom membránových mechanoreceptorov a bunkového cytoskeletu spolu so signalizačnými molekulami ovplyvňujú expresiu génov, funkciu buniek, tkanív a tela ako celku. Kolagénové molekuly navyše vďaka prolínu vedú slabé elektromagnetické vlny generované bunkami a tkanivami a pravdepodobne popri mechanických a chemických signáloch vytvárajú jediný bioelektrický signálny systém tela. Je zaujímavé poznamenať, že zmenou topografie média alebo elektromagnetického žiarenia môžete nielen kontrolovať bunkový cyklus, ale tiež zmeniť somatické bunky dospelých na kmeňové bunky bez pomoci vírusov pomocou vektora faktorov Yamanaka..

Aj malé zmeny v šmykovom module a viskoelasticite medzibunkového média majú silný vplyv na bunky - „stará“ extracelulárna matrica môže významne obmedziť účinnosť použitia senolytík a liečby kmeňovými bunkami. „Mladé“ fibroblasty rýchlo starnú v starej matrici a naopak - „staré“ bunky strácajú znaky „sekrečného fenotypu súvisiaceho so starnutím“ v „mladej“ matrici..

Aké sú príčiny glykovaných proteínov a CNG? Verí sa, že hlavným moderným človekom je dnes nezdravé jedlo. Vyprážaná hnedočierna kôra na výrobkoch predstavuje kolekciu CNG, ktorá sa vytvára tepelným spracovaním výrobkov (vyprážanie mäsa, zemiaky atď.) Pri vysokých teplotách. Vyprážaná slanina sa považuje za držiteľa záznamu v počte vzdelaných CNG. Okrem toho konzumácia potravín obsahujúcich veľa rýchlych uhľohydrátov (cukrovinky, sladké nápoje, atď.) Môže tiež prispieť k glykácii proteínov a tvorbe CNG. Existujú známe výrobky, ktoré naopak vďaka látke sulforaphane, ktorá je v nich obsiahnutá, pomáhajú odolávať hromadeniu CNG - reďkev čierna, reďkovka, brokolica. Nie je to prekvapujúce, ale spolu s gurmánmi sa fajčiari pravidelne zásobujú zvýšenými dávkami CNG. Tabakový dym obsahuje glykotoxíny, ktoré reagujú s lyzínovými a arginínovými zvyškami za vzniku CNG. To je pravdepodobne dôvod, prečo fajčiari zažívajú chronický zápal dýchacích orgánov [8]..

Ako už bolo uvedené, okrem pôsobenia vonkajších faktorov sa tvorba CNG normálne vyskytuje aj endogénne (to znamená vo vnútri tela) za fyziologických podmienok. Aj keď je tento proces pomalý a zanedbateľný, významne sa zvyšuje so zvýšenou koncentráciou voľných radikálov, s rezistenciou na inzulín, diabetes mellitus a zvýšením hladiny glukózy v krvi. Nahromadené v tele, CNG vtiahne človeka do „močiaru“ patologických procesov, z ktorého potom nie je také ľahké sa dostať von.

V figuratívnej expresii autorov SENS pôsobí proteínové zosieťovanie ako molekulárne „putá“, ktoré viažu proteínové molekuly, čím porušujú ich funkciu. Autori SENS vidia riešenie tohto problému vo vývoji liekov, ktoré môžu reagovať so zosieťovaním a narušiť ich bez toho, aby sa zničili ďalšie štrukturálne vlastnosti molekúl. Podľa ich názoru je priaznivou okolnosťou v tomto procese to, že zosieťovanie, ktoré sa vyskytuje ako chemické nehody v štruktúrach našich proteínových molekúl, má veľmi neobvyklú chemickú štruktúru, ktorá sa normálne nevyskytuje v látkach produkovaných v tele. Čo by malo uľahčiť vyhľadávanie a tvorbu terapeutických látok.

Okrem toho autori SENS identifikujú množstvo sľubných prístupov k riešeniu tohto problému. Napríklad nájdenie alebo vývoj enzýmov namiesto liekov, ktoré rozložia krížové väzby. Rovnako ako vývoj „jednorazových“ proteínov, ktoré by zničili zosieťovanie, a potom by samy osebe boli zničené v tomto procese. Je známe, že také proteíny existujú na iné účely, napríklad proteín regenerujúci DNA MGMT [9]. V prospech prístupu k hľadaniu enzýmov hovorí skutočnosť, že dehydratačné enzýmy sú opísané v živých organizmoch. V hubách a baktériách sa teda našli enzýmy amadiáza rezistentné na glykáciu, fruktóza fruktosolyzín-6-kinázy frlD a fruktóza fruktosolyzín-6-fosfátu frlB pôsobiace na nízkomolekulárne aminokyselinové zlúčeniny s cukrami [10]. Na stavovcoch sa našli enzýmy fruktozamín-3-kináza (FN3K) a jej príbuzný proteín FN3K-RP, ktoré sú schopné v bunkách závislých od ATP odbúravať produkty glykácie intracelulárne [11]..

Predpokladá sa, že glukózapán má najväčší vplyv na priebeh chorôb staršieho človeka, a preto je prioritným cieľom liečby proti starnutiu..

Nanešťastie glukóza nebola vybraná ako cieľ predtým vyvinutých anti-sieťovacích liekov, ako sú Alagebrium / ALT-711 (Wolffenbuttel a kol., 1998), C36 (Cheng a kol., 2007), TRC4149 (Pathal a kol., 2008). ) a musí preukázať svoju úlohu iba v mechanizmoch starnutia. Cieľom týchto látok bolo neutralizovať karboxymetyllyzín, najbežnejší neskorý Maillardov reakčný produkt, ktorý sa v tele akumuluje pri cukrovke..

V súčasnosti pracuje skupina Davida Spiegela z Yale University na syntéze protilátok proti proteínom obsahujúcim glukózu. Aubrey de Gray potvrdzuje význam výskumu glukózy a nedávno ohlásil registráciu Revela, na základe ktorého bude pravdepodobne pokračovať výskum na univerzite..

Je však pravdepodobné, že ani protilátky ani enzýmy nemôžu vďaka svojej veľkosti preniknúť medzi kolagénové vlákna. Roztrhané zosieťovanie kolagénu sa naviac obnoví po užití lieku, čo si bude vyžadovať druhý liečebný cyklus.

Preto sa zdá, že syntetické katalyzátory podobné enzýmom, ktorých veľkosť môže byť niekoľkokrát menšia ako veľkosť pôvodných enzýmov, sú zaujímavejšou alternatívou. Podobné molekuly s danou katalytickou aktivitou - spiroligoméry - vyvíja skupina Christian Schaffmeister z Temple University.

Ako bolo uvedené vyššie, keďže konečné produkty glykácie sa hromadia počas starnutia, ich kvantifikácia môže byť presným a spoľahlivým biomarkerom starnutia. Avšak detekcia CNG v tele a včasná diagnostika zmien v zložení a štruktúre medzibunkovej matrice sú zložité kvôli charakteru zmien, obmedzených orgánmi a systémami a potrebe viacerých biopsií. Dokonca aj v jednom organizme sa výsledky výrazne líšia v závislosti od umiestnenia biopsie a typu študovaných koncových produktov glykácie..

Dostupné metódy na určenie konečných glykačných produktov v pokožke, ako napríklad autofluorescencia, to znamená bez použitia špeciálnych farbív (zariadenie AGE-READER vyrábané holandskou spoločnosťou DiagnOptics BV), neposkytujú presné údaje a výsledky merania môžu ovplyvniť mnohé faktory, napríklad zmeny vo vode. rovnováha telesnej soli.

Hlavnou a najpresnejšou metódou na kvantifikáciu CNG v tele je dnes chromatografická metóda v kombinácii s detekciou pomocou hmotnostnej spektrometrie. Hmotnostná spektrometria vám umožňuje identifikovať proteíny s vysokou mierou istoty a určiť ich množstvo v komplexných proteínových zmesiach.

Na stanovenie hladiny CNG sa používa aj enzýmový imunosorbentový test. Táto metóda má však množstvo kvalitatívnych obmedzení (nedostatočná špecificita protilátok, účinok produktov bezplatnej glykácie atď.). Preto sa usudzuje, že je vhodné vykonávať ho v kombinácii s hmotnostnou spektrometriou. CNG možno tiež identifikovať podľa celkovej intenzity ich fluorescencie. Má tiež svoje obmedzenia (väčšina CNG nekvantifikuje fluorescenciu, preto ju nemožno určiť) a umožňuje presnejšie stanovenie peptidov CNG s nízkou molekulovou hmotnosťou a voľných produktov glykácie.

Jedným zo sľubných biomarkerov, ktorý vykazuje nielen hromadenie CNG, ale aj zvýšené riziko úmrtnosti zo všetkých príčin, je plazmatický karboxymetyl-lyzín (KML). KML je jedným z dominantných CNG v tele, cirkulujúcim aj tkanivovým. Okrem toho je KML jediný CNG, ktorý pôsobí ako ligand pre CNG receptory (RAGE). Väzba RAGE na KML vedie k zvýšeniu tvorby voľných radikálov, aktivácii dráhy jadrového faktora Nf-KB a k zvýšeniu hladiny mediátorov zápalu (ako je faktor alfa-nekrotizujúci nádor, alfa-interleukín-6 a C-reaktívny proteín). Je známe, že CML sa s vekom hromadí vo veľkých krvných cievach. A vysoké koncentrácie tohto CNG v sére sú spojené s vyššou arteriálnou stuhnutosťou, ktorá je silným rizikovým faktorom rozvoja kardiovaskulárnych patológií a úmrtnosti na ne, čo sa ukázalo počas Baltimorovej dlhodobej štúdie starnutia [12]..

Je tiež známe, že starší ľudia s cerebrovaskulárnymi chorobami majú zvýšenú hladinu CML v kortikálnych neurónoch a cerebrálnych cievach, čo je spojené so závažnosťou kognitívnej poruchy. V 6-ročnej štúdii Invecchiare v Chianti, do ktorej bolo zapojených 1,013 ľudí starších ako 65 rokov, sa preukázalo, že priemerná koncentrácia CML v plazme meraná pomocou enzýmového imunosorbentového testu bola významne vyššia u ľudí, ktorí zomreli na všetky príčiny ako pozostalých [13]. V roku 2018 skupina dánskych a švédskych vedcov opísala novú monoklonálnu protilátku D1-B2 zameranú na KML, ktorá má dobrý enzýmový imunosorbentový test na detekciu tohto CNG. [14]

Predtým sa pomocou metódy kondenzovanej kvapalinovej chromatografie spolu s hmotnostnou spektrometriou identifikovalo množstvo CNG (glukózaepán, DOGDIC, MODIC a GODIC), ktoré sa hromadia v tkanivách počas starnutia a patológií a môžu sa použiť ako ukazovatele patofyziologických procesov [15]. Metóda vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie umožňuje detekciu ďalších dvoch tried CNG spojených so starnutím a cukrovkou - GOLD a MOLD [16]..

Autori recenzie: Denis Odinokov, Alexey Rzheshevsky.